Według tradycji w 1386 r. Władysław Jagiełło, wielki książę litewski (ok. 1362-1434) i król Polski (1386-1434), po swoim chrzcie ufundował w Drohiczynie na górze zwanej Poświętne kościół parafialny pw. Trójcy Przenajświętszej. Kolatorami tegoż kościoła stali się w przyszłości kolejni władcy: książęta litewscy i królowie polscy (do 1664 r.). W 1409 r. papież Aleksander V (1409-1410), na prośbę Witolda Aleksandra (ok. 1348-1430), wielkiego księcia litewskiego (1392-1430), włączył Drohiczyn i większą część Podlasia do diecezji włodzimierskiej (wcześniej należały do diecezji płockiej). W 1425 r. siedzibę diecezji przeniesiono z Włodzimierza do Łucka. Drohiczyn znajdował się w obrębie diecezji łuckiej aż do trzeciego rozbioru (1795). W 1429 r. książę Witold Aleksander nadał wójtostwo Stanisławowi Dziadkowi (zm. przed 1456).
W latach 1419-1451 plebanem drohickim był ks. Dobiesław z Głuchowa, a po nim: ks. Wawrzyniec (1458-1481), ks. Paweł (1481-1484) i ks. Jan (1486-1493). 23 listopada 1493 r. Aleksander Jagiellończyk (1461-1506), wielki książę litewski (1492-1501), nadał plebanowi drohickiemu, ks. Janowi sześć tzw. rączek miodu ze swej daniny. Tenże książę, wydając w 1498 r. przywilej na prawo miejskie magdeburskie, stwierdził istnienie dwóch jednostek administracyjnych: Drohiczyna Lackiego i Drohiczyna Ruskiego (po lewej stronie Bugu).
Kolejnym kolatorem drohiczyńskiego kościoła był król Zygmunt I Stary (1506-1548). Wobec zaginięcia starego aktu fundacyjnego wystawił on w Mielniku 2 kwietnia 1509 r., czyli w drugi dzień po niedzieli Judicavit nowy dokument, w którym potwierdził dawniejsze nadania farze drohiczyńskiej, na które składały się: wieś Ruda Plebańska z młynem, łąki w mieście, połów ryb na rzece Tocznej oraz dziesięcina z 35 okolicznych wsi. W 1555 r. został zbudowany kolejny, tym razem murowany kościół drohiczyński. Od 1604 r. Drohiczyn stał się siedzibą dekanatu. W czasie „potopu szwedzkiego” został on zburzony w 1657 r. przez wojska Jerzego II Rakoczego (1621-1660), księcia siedmiogrodzkiego (1648-1658). Przypuszczalnie ówczesny proboszcz drohicki (1654-1661) ks. kan. Paweł Jędrzej Petrykowski (zm. 1667) wzniósł wkrótce tymczasowy kościół, w którym odbywały się między innymi sejmiki podlaskie (1676).
Na zaproszenie wspomnianego ks. kan. Pawła Jędrzeja Petrykowskiego 21 sierpnia 1654 r. przybyli z Pułtuska Ojcowie Jezuici. Po zniszczeniu Drohiczyna w 1657 r. ks. Jan Stefan Wydżga (1610-1685), biskup łucki (1655-1659) przekazał tymczasowo parafię Towarzystwu Jezusowemu. Król Jan II Kazimierz Waza (1648-1668) 2 marca 1659 r. wydał przywilej na inkorporację beneficjum parafialnego do Zakonu Jezuitów. Uroczysta instalacja pierwszego proboszcza jezuickiego miała miejsce 10 grudnia 1661 r. 1 czerwca 1664 r. król zrzekł się praw kolatorskich na rzecz superiora jezuitów. Zakonnicy zbudowali najpierw drewniany klasztor, który po zniszczeniu w 1657 r. został wkrótce odbudowany, a następnie ponownie spalony w 1660 r. W roku następnym jezuici odbudowali spaloną rezydencję. Obecny, murowany klasztor (siedziba Wyższego Seminarium Duchownego) był wznoszony etapami w latach 1729-1744, częściowo według projektu jezuickiego budowniczego o. Jakuba Ruoffa/Rouffa (1685-1750), który przebywał tutaj w latach 1729-1732.
Kolejnymi wielkimi dziełami jezuitów były: istniejący do dzisiaj kościół pw. Trójcy Przenajświętszej (1696-1709), konwikt dla ubogiej szlachty (1699) oraz gmach kolegium (1747), wzniesiony staraniem o. Szczepana Sinezjusza Kuczyńskiego (1704-1773), superiora i rektora drohiczyńskiej szkoły (1744-1752; 1753-1764). Budowę kościoła zainicjował o. Aleksander Żardecki (gward. 1695-1699), który na ten cel zapisał spadek rodzinny. Wśród wielu dobroczyńców kościoła, klasztoru i pozostałych budowli znaleźli się: Wojciech Emeryk Mleczko (1625-1673), wojewoda podlaski (1665-1673), Tomasz Olędzki (zm. 17 grudnia 1678), chorąży drohicki (1636-1650) i kasztelan zakroczymski (1650-1678), Marek hr. Butler (zm. 1690), podkomorzy drohicki (1676-1679), Maciej Krassowski, podkomorzy mielnicki (1678-1688), Kazimierz Władysław Krasnodębski (ok. 1665-1731), sędzia ziemski drohicki (1713-1731), Stefan Zawisza Czarny (zm. 1722), łowczy bielski (1699-1722), Franciszek Maksymilian Ossoliński (1676-1756), podskarbi wielki koronny (1713-1735), Wiktoryn Kuczyński (1668-1737), podkomorzy drohicki (1713-1730), Helena Chabrzyńska, rejentowa drohicka, Jadwiga z Sarnackich Minczewska i inni. Konsekracji nowej świątyni, która odbyła się w pierwszą niedzielę po Trzech Królach - 10 stycznia 1723 r., dokonał ks. Stefan Bogusław Rupniewski (1671-1731), biskup łucki (1721-1731).
W 1661 r. jezuici zorganizowali szkółkę parafialną, która w 1747 r. uzyskała rangę kolegium (Collegium Nobilium). Na naukę przybywała tutaj młodzież szlachecka z całego Podlasia i wschodniego Mazowsza. 21 lipca 1773 r. papież Klemens XIV (1768-1774) skasował Zakon Jezuitów. Ostatnim proboszczem jezuickim w Drohiczynie od 1781 do 1791 r. był ks. Jan Stankiewicz (1711-1791). 14 września 1774 r. Komisja Edukacji Narodowej przekazała kolegium pojezuickie Księżom Pijarom. Rok później Sejm Rzeczypospolitej przyjął uchwałę o przekazaniu pijarom parafii drohickiej i całego beneficjum. Ale to postanowienie zostało wykonane dopiero po 2 października 1791 r.
W ramach represji popowstaniowych w 1832 r. władze zamknęły szkołę i nowicjat, a w 1845 r. skasowały klasztor Księży Pijarów. Parafię, kościół i klasztor przekazano duchowieństwu diecezjalnemu, a gmach kolegium przeszedł pod zarząd świecki. Pierwszym proboszczem diecezjalnym został 15 sierpnia 1845 r. ks. Stanisław Roszkowski (1845-1850). Klasztor wymagał wówczas pilnego remontu, dlatego też w 1885 r. ks. Roman Jaworski (prob. 1885-1887) rozebrał jedno skrzydło, ponieważ było najbardziej zniszczone (odbudowane w latach 1993-1995).
Kościół pw. Trójcy Przenajświętszej, jako jedyny w Drohiczynie, nie został zamknięty i zdewastowany w czasie zaboru rosyjskiego. Dopiero okupacja sowiecka w latach 1939-1941 doprowadziła do całkowitej dewastacji wnętrza świątyni. Porąbano doszczętnie barokowe ołtarze, a wewnątrz świątyni urządzono stajnię. Ówczesny proboszcz (prob. 1937-1946) ks. Edward Juniewicz (1894-1989) zdołał ocalić jedynie osiem spośród 38 obrazów oraz dwie spośród 153 rzeźb, wszystkie kielichy i niektóre ornaty. W latach 1942-1944 kolejni okupanci - Niemcy urządzili tutaj strzelnicę.
Po wojnie proboszczowie i parafianie drohiczyńscy włożyli wiele wysiłku, aby kościół przywrócić do dawnej świetności. W podziemiach katedry, gdzie dawniej chowano wojewodów i kasztelanów podlaskich, obecnie spoczywają: ks. Kazimierz Bukraba (1885-1946), biskup piński (1932-1946), ks. kan. Jan Wasilewski (1885-1948), wikariusz generalny diecezji pińskiej (1945-1946) i ks. Władysław Jędruszuk (1918-1994), pierwszy biskup drohiczyński (1991-1994).
W dawnych gmachach pojezuickich, od 1950 r. mają swą siedzibę: Kuria Diecezjalna (od 1950) oraz Wyższe Seminarium Duchowne (od 1956).
5 czerwca 1991 r. papież Jan Paweł II, powołując do istnienia diecezję drohiczyńską kościół Trójcy Przenajświętszej podniósł do rangi katedry. Od 2002 r. trwa remont generalny katedry drohiczyńskiej zainicjowany przez bp. Antoniego P. Dydycza, ordynariusza drohiczyńskiego.
Obok katedry stoi murowana dzwonnica zbudowana w 1885 r. przez ówczesnego proboszcza ks. Romana Jaworskiego, z cegły pochodzącej z rozebranego skrzydła klasztoru pojezuickiego. W pobliżu znajduje się nowa plebania wzniesiona w latach 1985-1990, staraniem ks. Benedykta Karpińskiego, proboszcza drohiczyńskiego (1975-1988) i jego następcy ks. kan. Mariana Świerszczyńskiego (prob. 1988-1997).

Kaplice:

Bujaki - kaplica dojazdowa, murowana pw. Matki Bożej Częstochowskiej. W 1948 r. budynek starej suszarni lnu został adoptowany przez miejscową ludność na pomieszczenie sakralne. 29 sierpnia 1977 r. ks. Władysław Jędruszuk (1918-1994), administrator apostolski diecezji pińskiej (1967-1991), wystawił dekret zezwalający na przechowywanie tutaj Najświętszego Sakramentu.
Chutkowice - kaplica dojazdowa murowana pw. Matki Bożej Fatimskiej. Początkowo była to mała, przydrożna kapliczka zbudowana w 1948 r., która w 1984 r. została rozbudowana na działce Henryka Mańko przez mieszkańców wsi. Aktu poświęcenia dokonał ks. mgr Tadeusz Kryński, ojciec duchowny Wyższego Seminarium Duchownego w Drohiczynie (1985-1990). 7 kwietnia 1997 r. bp Antoni P. Dydycz, biskup drohiczyński, nadał jej wezwanie Matki Bożej Fatimskiej - na wniosek ks. dr. Stanisława Ulaczyka, administratora parafii katedralnej (1997).
Minczewo - kaplica dojazdowa, drewniana pw. Miłosierdzia Bożego. W 1992 r. została ona zbudowana z tymczasowego kościoła, przewiezionego z Siemiatycz Stacji. 3 października 1992 r. poświęcił ją bp Władysław Jędruszuk.

Porządek Mszy św.:
- kościół parafialny - katedra (do 10 stycznia 2005 r. w remoncie):
- niedziele i święta: 8.30, 10.00, 12.00, 18.00
- święta nie będące dniami wolnymi od pracy: 8.30, 10.00, 18.00
- kaplica w Bujakach
- niedziele i święta: 8.00.
- kaplica w Chutkowicach
- niedziele i święta: 8.00
- kaplica w Minczewie
- niedziele i święta: 14.00 (wakacje: 9.00)

Odpusty:
- Katedra: Trójcy Przenajświętszej.
Nabożeństwo adoracyjne: piątek-niedziela Trójcy Przenajświętszej

Księgi metrykalne:
Księga Chrztów: od 1951 r. (raptularze od 1900 r.)
Księga Małżeństw: od 1951 r.
Księga Zmarłych: od 1951 r.

Bibliografia: - E. Borowski, Działalność Towarzystwa Jezusowego w Drohiczynie nad Bugiem, Studia Teologiczne. Białystok. Drohiczyn. Łomża 2 (1984) 157-185; tenże, Działalność Księży Pijarów w Drohiczynie nad Bugiem (1774-1845), Studia Teologiczne. Białystok. Drohiczyn. Łomża 1 (1983) 239-282; M. Kałamajska-Saeed (red.), Województwo Białostockie. Siemiatycze. Drohiczyn i okolice (Katalog Zabytków w Polsce, t. XII z. 1), Warszawa 1996; J. Maroszek, Kościół Trójcy Przenajświętszej i klasztor jezuitów, w: Jan Paweł II na Podlasiu. Drohiczyn 10 czerwca 1999, Drohiczyn 2000, 183-186; Z. Piłaszewicz, Drohiczyn. Zespół pojezuicki, Białystok 1972 (mps).